Mitotane Powder, retųjų vaistų nuo antinksčių žievės karcinomos karalius, yra mylimas ir nekenčiamas gydytojų.

Retų piktybinių navikų gydymo srityjeMitotano milteliai(CAS: 53-19-0) yra legendinis vaistas, pagamintas iš klasikinio insekticido DDT cheminės modifikacijos. Jis tapo vieninteliu visame pasaulyje patvirtintu vaistu antinksčių žievės karcinomai gydyti dėl tikslaus ir selektyvaus toksiškumo antinksčių žievės ląstelėms. Nuo atsitiktinio antinksčių atrofijos poveikio atradimo iki pažangios ACC ir pooperacinės adjuvantinės terapijos aukso standarto tapimo Mitotanas, pasižymintis unikaliu „dvigubo citotoksiškumo ir hormonų sintezės slopinimo“ mechanizmu, užima nepakeičiamą vietą retų navikų gydymo srityje.

DDT darinių struktūros-veiklos kodas ir fizikinės bei cheminės savybės

Mitotanasyra sintetinis dichlordifeniltrichloretano analogas, chemiškai pavadintas 1-chloro-2-[2,2-dichlor-1-(4-chlorfenil)etil]benzenu, taip pat žinomas kaip o,p'-DDD, kurio molekulinė formulė yra C₁₂4, tikslioji masė C1₂4. 320,04 Da. Šiuo metu tai yra vienintelis specifinis citotoksinis vaistas, skirtas antinksčių žievės ląstelėms. Nors jo molekulinė struktūra atrodo homologiška insekticidams, tiksliai pakeičiant chloro atomus ir optimizuojant erdvinę konformaciją, ji pasiekia funkcinį šuolį nuo „insekticido“ iki „priešnavikinio“. Su aiškiu struktūros ir veiklos ryšiu bei griežtais kokybės kontrolės standartais tai yra klasikinis farmacinių žaliavų kūrimo pavyzdys.

Žvelgiant iš molekulinio skeleto perspektyvos, mitotano pagrindinę struktūrą sudaro du pakeisti benzeno žiedai ir dichloretano jungiamoji grandinė: benzeno žiede A yra vienas chloro atomas, benzeno žiede B yra vienas chloro atomas, o -centrinės etano jungiamosios grandinės anglis jungia du benzeno žiedus}, o chloras jungia du benzeno žiedus} atomų, sudarydami raceminį mišinį. Pagrindinis skirtumas tarp šios struktūros ir DDT yra tas, kad DDT naudoja para-dichloro pakaitalą, o mitotanas naudoja orto-parasimetrinį chlorinimą. Šis nedidelis struktūrinis pokytis visiškai pakeičia molekulinį tikslą ir farmakologinį aktyvumą-DDT veikia vabzdžių nervų sistemą, o mitotanas tiksliai nukreipia antinksčių žievės ląstelių mitochondrijas ir steroidų sintezės kelią.

Trys pagrindinės jo molekulinės struktūros ypatybės lemia jo farmakologines savybes:

• Asimetrinis chlorinimo režimas: orto{0}} ir para- chloro atomų steriniai trukdžiai ir elektroninis poveikis veikia sinergiškai, todėl molekulė gali specifiškai prisijungti prie mitochondrijų P450 fermentų sistemos ir adrenokortinių ląstelių sterol-O-aciltransferazių. Tai yra struktūrinis antinksčių selektyvumo pagrindas. Lyginamieji eksperimentai patvirtino, kad p,p'-DDD neturi antinksčių žievės toksiškumo, o o,p'-DDD pasižymi daugiau nei 100 kartų didesniu selektyvaus žudymo aktyvumu prieš antinksčių žievės ląsteles.
• , -Dichloretano jungiamoji grandinė: du chloro atomai jungiamojoje grandinėje yra pagrindinės antinksčių žievės ląstelių provaisto aktyvinimo vietos, oksidacinis dechlorinimas mitochondrijų P450 fermentais sukuria labai aktyvų acilchlorido tarpinį baltymą, kuris kovalentiškai pažeidžia ląstelę. Ją pakeitus monochlorinta arba be chloro{4}}jungiamąja grandine, citotoksiškumas visiškai pašalinamas; chloro atomų skaičiaus padidėjimas padidina toksiškumą, bet sumažina selektyvumą.
• Labai lipofilinis pagrindas: molekulėje yra keturi chloro atomai ir bifenilo žiedo struktūra, kurios LogP yra net 6,0, todėl ji yra ypač lipofilinė molekulė, kurios tirpumas vandenyje yra labai mažas. Ši savybė leidžia jam išgėrus pirmiausia absorbuotis per limfinę sistemą, plačiai pasiskirstyti riebaliniame audinyje ir lengvai prasiskverbti pro antinksčių žievės ląstelių membraną ir mitochondrijų membraną, kaupiasi tikslinėse ląstelėse 20-30 kartų didesnėmis koncentracijomis nei plazmoje.

Kalbant apie fizikines ir chemines savybes, farmacinė{0}}klasėmitotanasmilteliai yra balti arba balkšvi kristaliniai milteliai, bekvapiai, lydymosi temperatūra 74-80 laipsnių, o virimo temperatūra apytiksliai 450 laipsnių, pasižymintys tipiškomis chloruotų aromatinių angliavandenilių UV sugerties savybėmis. Stabilumo testai rodo, kad mitotanas yra stabilus šviesai, šilumai ir deguoniui ir gali būti stabiliai laikomas 36 mėnesius kambario temperatūroje nuo šviesos apsaugotomis, sandariomis sąlygomis, kurių grynumas sumažėja<0.5%. However, it is sensitive to strong acids and alkalis, and is prone to dechlorination degradation at pH <3 or >9, sukuriantys monochlorintus darinius ir polimerines priemaišas. Kalbant apie tirpumą, jis beveik netirpsta vandenyje, todėl reikia naudoti lipidų nešiklius, ciklodekstrino inkliuzų kompleksus ir kitas technologijas, kad pagerintų preparatų tirpumą.

Tikslus antinksčių „žudikas“ dėl trijų{0}}krypčių sinergijos

Mitotanasyra tipiškas į mitochondrijas{0}}taikantis toksinas, selektyviai pažeidžiantis antinksčių žievės ląstelių mitochondrijų struktūrą ir funkciją, suaktyvindamas endogeninės apoptozės kelią, kuris yra pagrindinis jo citotoksiškumo mechanizmas.

• Mitochondrijų struktūriniai pažeidimai: mitotaną aktyvina antinksčių žievės ląstelių mitochondrijose esantis fermentas P450, sukuriant aktyvų tarpinį acilchloridą, kuris kovalentiškai jungiasi su mitochondrijų membranos baltymais ir kvėpavimo grandinės kompleksais, todėl mitochondrijos pabrinksta, lūžta ir membranos depoliarizuojasi. Elektroninė mikroskopija parodė, kad po mitochondrijų gydymo ACC ląstelėse išnyko ir vakuolizavosi mitochondrijų kristės, 50–70% sumažėjo membranos potencialas ir 60–80% sumažėjo ATP sintezė.
• Kvėpavimo grandinės slopinimas: 30-50% specifiškai slopina mitochondrijų kvėpavimo grandinės komplekso IV aktyvumą, blokuodamas elektronų transportavimą ir oksidacinį fosforilinimą, dėl ko susidaro per didelė ROS gamyba, ATP išeikvojimas ir sukeliamas oksidacinis stresas bei ląstelių energijos krizė.
• Apoptozės kaskados aktyvinimas: Mitochondrijų pažeidimas išskiria pro-apoptozinius veiksnius, tokius kaip citochromas c ir Smac/DIABLO, suaktyvindami kaspazės-9, kaspazės-3 ir kaspazės-7 apoptozės kaskadą, dėl to PARP skilimas, DNR fragmentacija ir galiausiai užprogramuota ląstelių mirtis. In vitro eksperimentai tai patvirtinomitotanasGydant H295R ACC ląsteles 24 valandas, apoptozės greitis padidėjo 45%, o kaspazės-3 aktyvumas padidėjo 3 kartus.

Mitotanas slopina sterolio -O-aciltransferazę 1, blokuodamas cholesterolio esterifikacijos kelią, todėl kaupiasi laisvasis cholesterolis ir sukelia endoplazminio tinklo stresą. Tai svarbus papildomas selektyvaus žudymo poveikio mechanizmas.

• SOAT1 slopinimas: SOAT1 yra pagrindinis fermentas, katalizuojantis cholesterolio esterifikaciją antinksčių žievės ląstelėse. Mitotanas yra specifinis jo inhibitorius, jungiantis prie aktyvios fermento vietos ir blokuojantis jo katalizinę funkciją, todėl laisvojo cholesterolio kiekis ląstelėse padidėja 2–3 kartus.
• Cholesterolio toksiškumas ir endoplazminio tinklo įtampa: per didelis laisvo cholesterolio kiekis patenka į ląstelės membraną ir endoplazminio tinklo membraną, sutrikdydamas membranos sklandumą ir vientisumą, suaktyvindamas endoplazminio tinklo streso kelią, reguliuodamas su apoptoze susijusius baltymus, pvz., CHOP ir GRP78, ir padidindamas ląstelių mirtį. Eksperimentai parodė, kad ACC ląstelės, turinčios didelę SOAT1 ekspresiją, buvo 2,15 karto jautresnės mitotanui, o SOAT1 numuštos ląstelės parodė 50% didesnį atsparumą vaistams.
• Blokuojantys hormonų sintezės pirmtakus: Cholesterolis yra vienintelis antinksčių žievės hormonų pirmtakas. Užblokuotas cholesterolio esterifikavimas lemia nepakankamą žaliavų hormonų sintezei, todėl slopinama per didelė hormonų sekrecija iš šaltinio.

Nuo papildomos terapijos iki pirmos eilės{0}}pažengusios stadijos ligos gydymo-: „vienišas karalius“

Antinksčių žievės karcinoma (AKC) yra retas ir labai piktybinis endokrininis navikas, kurio metinis dažnis yra tik 1-2 iš milijono. 5 metų išgyvenamumas pažengusiems pacientams yra<15%. Mitotanasyra vienintelis FDA/EMA{0}}patvirtintas pažangios ACC gydymas visame pasaulyje.

Monoterapija: tinka pacientams, kuriems yra neoperuojamas, pasikartojantis ar metastazavęs ACC, kurių objektyvus atsako dažnis yra 20%-30%, ligos kontrolės rodiklis yra 50% -60%, o išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana yra 4–6 mėnesiai. Vidutinis bendro išgyvenamumo rodiklis rodo, kad Mitotano monoterapija pažengusiam ACC atveju išgyvena 52 % per metus, o 2 metus – 28 %, o tai žymiai viršija geriausią palaikomąją priežiūrą.

Kombinuota chemoterapija: Mitotano + EDP režimas yra pirmos eilės standartinis kombinuotas gydymas pažengusiems ACC. FIRM-ACT tyrimas parodė, kad pagal šį režimą ORR buvo 23 %, o PFS mediana – 5,0 mėnesių, o tai yra žymiai pranašesnė už mitotano + streptozotocino režimą. Kinijos klinikiniai duomenys rodo, kad taikant EDP-M režimą, skirtą gydyti pažengusią ACC, ligos kontrolės rodiklis (DCR) yra 65 %, vidutinis bendras išgyvenamumas (OS) yra 20 mėnesių, o su hormonais susijusių simptomų remisijos rodiklis yra didesnis nei 80 %.

Mitotanas ne tik naikina naviko ląsteles, bet ir stipriai slopina antinksčių žievės hormonų sintezę, todėl jis yra svarbus Kušingo sindromo ir aldosteronizmo gydymo būdas.

Kušingo sindromas: naudojamas pacientams, sergantiems neoperuojamomis antinksčių žievės adenomomis / karcinomomis ir negimdiniu AKTH sindromu. Po 2-4 gydymo savaičių kortizolio koncentracija serume sumažėja 50-90%, o simptomai, tokie kaip hipertenzija, hiperglikemija ir centrinis nutukimas, žymiai sumažėja. Klinikiniai duomenys rodo, kad gydant negimdinį AKTH sindromą mitotanas pasiekia 70 % hormonų kontrolės, o tai yra pranašesnis už tokius vaistus kaip ketokonazolas.

Pirminis aldosteronizmas: pacientams, kuriems yra kontraindikacijų operacijai arba pasikartojančiam aldosteronizmui, mitotanas gali slopinti aldosterono sintezę, palengvinti hipokalemiją ir hipertenziją ir ypač tinka mišraus tipo pacientams, kuriems kartu yra hiperkortizolio.

Be priešnavikinio{0}}poveikio,mitotanasvaidina lemiamą vaidmenį kontroliuojant pernelyg didelę hormonų sekreciją esant funkcinei antinksčių disfunkcijai (ACC). Kušingo sindromas yra dažniausia funkcinės ACC klinikinė apraiška ir gali sukelti rimtų komplikacijų, tokių kaip hipertenzija, diabetas, osteoporozė ir padidėjęs jautrumas infekcijai. Mitotanas žymiai sumažina kortizolio kiekį ir per kelias savaites pagerina klinikinius simptomus, nes slopina steroidų sintazę. Laukiant, kol mitotanas pradės veikti, gali prireikti vartoti kitus antinksčius slopinančius vaistus arba skubiai atlikti adrenalektomiją.

Išvada

Mitotano milteliai, legendinis vaistas, gautas iš insekticido DDT, pasiekia trigubą tikslumą antinksčių žievės ląstelių naikinimą dėl savo išradingos o,p'-asimetrinės chloro pakaitos struktūros, -dichloretano tilto ir labai lipofilinių bifenilų žiedų, cholesterolio apykaitos sutrikimų ir apoptozinių pažeidimų{2} plataus-spektro steroidų sintazių slopinimas. Tai vienintelis visame pasaulyje patvirtintas vaistas, skirtas antinksčių žievės karcinomai gydyti. Nuo paliatyvaus gydymo pažengusiose stadijose iki adjuvantinės terapijos, siekiant išvengti pasikartojimo po operacijos, nuo hormonų perdozavimo kontrolės iki retųjų ligų tyrimų taikymo – mitotanas, pasižymintis unikalia „vieno-vaisto, dvigubo- poveikio verte, yra nepakeičiamas etalonas gydant retus navikus.

Nepaisant problemų, tokių kaip prastas tirpumas vandenyje, siauras terapinis langas ir kai kurių pacientų atsparumas vaistams, mitotano terapinis veiksmingumas ir saugumas ir toliau gerėja dėl biologinių žymenų{0}}sudėtingo tikslaus vaistų tiekimo pažangos, formulių pažangos nanotiekimo sistemose, klinikinių proveržių imunoterapijos strategijų srityje ir veiklos optimizavimo taikant struktūrinius pakeitimus.

Jei domitės mūsų produktais, turite kritinių pasiūlymų dėl mūsų straipsnių arba nesate visiškai patenkinti gautais produktais, taip pat susisiekite su mumis el.allen@faithfulbio.com; Mūsų komanda yra įsipareigojusi užtikrinti visišką klientų pasitenkinimą.

Nuorodos

1. Bergenstalis, DM ir kt. (1960). Metastazavusios antinksčių žievės karcinomos gydymas o,p'-(dichlordifenil)-dichloretanu (o,p'-DDD). New England Journal of Medicine, 262(14), 676–684.
2. Luton, JD ir kt. (1990). O,p'-(dichlordifenil)-dichloretano, kaip adjuvanto, veiksmingumas pacientams, sergantiems radikaliai pašalinta antinksčių žievės karcinoma. Journal of Clinical Oncology, 8(7), 1212–1218.
3. Terzolo, M. ir kt. (2007). Mitotano terapija sergant antinksčių žievės karcinoma: Italijos daugiacentris retrospektyvus tyrimas. Vėžys, 109(12), 2636–2642.
4. Fassnacht, M. ir kt. (2012). Pirmoji-eilės chemoterapija sergant pažengusia antinksčių žievės karcinoma (FIRM-ACT): atsitiktinių imčių 3 fazės tyrimas. Lancetas, 380(9842), 1041–1050.
5. Kroiss, M. ir kt. (2017). Adjuvantinis mitotano gydymas pacientams, sergantiems radikaliai pašalinta antinksčių žievės karcinoma: retrospektyvi analizė. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 102(1), 211–219.
6. Sbiera, S. ir kt. (2015). Molekuliniai mitotano veikimo mechanizmai sergant antinksčių žievės karcinoma. Hormonų metabolizmo tyrimai, 47(13), 937–944.
7. Wu, LM ir kt. (2026). Plazma{5}} valdomas mitotanas antinksčių žievės karcinomai gydyti: pažengusios ligos adjuvantinė priežiūra. LabMed Discovery, 10, 100104.