Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos Jonathano D. Powello komanda paskelbė svarbius tyrimų rezultatus populiariausiame žurnale Science. Jie nustatė, kad JHU083, mažos molekulinės masės junginys, blokuojantis glutamino metabolizmą, gali sutrikdyti naviko metabolizmą, paralyžiuoti naviko „Warburg“ efektą, pakeisti naviko mikroaplinkos hipoksiją, acidozę ir netinkamą mitybą bei sumažinti naviko mikroaplinkos imunosupresijos gebėjimą.
Be to, ši maža molekulė gali perprogramuoti T ląstelių metabolinį režimą, aktyvuoti T ląsteles tiesiogiai (taip, tiesiogiai, be naviko stimuliavimo), priversti T ląsteles gyventi ilgiau ir skatinti atminties T ląstelių susidarymą. Kitaip tariant, JHU083 atlieka naviko mikroaplinkos sunaikinimo ir imuninės sistemos aktyvinimo funkcijas. Aiškiau tariant, JHU083 gali ne tik palaužti naviko atsparumą vaistams imuninės kontrolės taško inhibitoriams, bet ir suaktyvinti T ląsteles, kad sunaikintų vėžines ląsteles savo jėgomis.
Autoriaus nuomone, šis tyrimas atskleidžia didžiulį vėžinių ląstelių ir T ląstelių metabolinio plastiškumo skirtumą.
Autorius šiam gydymui taip pat suteikė svetimą pavadinimą „metabolizmo kontrolinio taško“ inhibitorius.
Taigi, kaip gimė šis metabolizmo kontrolinio taško inhibitorius? Koks yra priešvėžinis poveikis? Koks už to slypi magiškas mechanizmas?
Jei auglys yra blogio pilis, tada mikroaplinka yra jo griovys.
Auglio mikroaplinka su mažu deguonies, rūgštingumu ir maistinių medžiagų trūkumu yra laisva ir nevaržoma vieta navikams, tačiau nevaisinga vieta imuninėms ląstelėms.
Imunoterapija daugeliui pacientų yra neveiksminga, o auglio mikroaplinka yra „nepakeičiama“.
Auglio mikroaplinkos formavimasis priklauso nuo ypatingo naviko metabolinio būdo, kuris dar vadinamas „Varburgo efektu“.
Apibendrinant vienu sakiniu, tai yra: ypatingas naviko metabolinis būdas suformavo naviko mikroaplinką, kuri gali skatinti naviko augimą ir slopinti imuninę sistemą.
Tikslas naviko metabolizmas yra svarbus naviko pašalinimo būdas.
Apie šį metodą mokslininkai turėjo galvoti netrukus po to, kai Warburgas atrado nenormalų naviko metabolizmą.
Mokslininkai pastebėjo, kad gliukozė navikuose glikolizės būdu metabolizuojama į pieno rūgštį, todėl glutaminas gali skatinti trikarboksirūgšties cirkuliaciją ir generuoti tarpinius metabolinius produktus, kurie gali būti naudojami lipidams, baltymams, nukleino rūgštims ir kitoms ląstelių augimui būtinoms medžiagoms sintetinti. ir platinimas.
Todėl daugelis mokslininkų spėja, kad glutamino metabolizmo blokavimas gali slopinti navikų augimą ir netgi palengvinti imuninės sistemos navikų slopinimą. Pirmas dalykas, apie kurį visi galvoja, yra gauti glutaminazę, bet, deja, poveikis nėra labai geras. Kadangi augliai, kurie vystėsi, visada aplenks šį tikslą, lengva būti atspariems.
Vienintelis būdas yra visiškai blokuoti glutamino metabolizmą, tai yra vienu metu slopinti įvairius fermentus, susijusius su glutamino metabolizmu. DON (6-diazo-5-okso-L-norleucinas) yra toks junginys.
Deja, nors DON pasižymi nepaprastu priešnavikiniu poveikiu, jo toksiškumas yra nepakeliamas. Juk naviko metabolizmo būdas daug kur yra toks pat kaip ir normalių ląstelių.
Siekdama išvengti sisteminio DON toksiškumo, Powell komanda padarė kai kuriuos DON pakeitimus ir pavertė jį „provaistu“. Šis „provaistas“ turi patekti į naviko mikroaplinką ir būti gydomas specialiais fermentais, kad jį būtų galima pakeisti atgal į DON, kuris gali sumažinti glutamino metabolizmo kelio inhibitorių toksiškumą.
Taip gimė JHU083.
Teoriškai šiame dizaine nėra nieko blogo. Koks yra JHU083 priešvėžinis poveikis? Ar tikrai nėra jokio šalutinio poveikio?
Powello komanda atliko nuodugnius keturių vėžio ląstelių linijų: gaubtinės žarnos vėžio MC38, limfomos EL-4, gaubtinės žarnos vėžio CT26 ir melanomos B16 tyrimus. Inokuliavus keturių rūšių vėžio ląsteles pelėms, JHU083 injekcija turi gerą priešvėžinį poveikį, o visų tipų pelių išgyvenamumas žymiai pagerėja. Ir priešvėžinis poveikis yra labai ilgalaikis (atminkite tyliai).
Atlikdami metabolinę analizę, mokslininkai nustatė, kad JHU083, glutamino metabolizmo inhibitorius, slopino gliukozės metabolizmą per trikarboksirūgšties ciklą ir glikolizę.
Chaotiška ne tik normali medžiagų apykaita, bet ir nuo naviko priklausomas „Varburgo efektas“ paralyžiuotas.
Vėliau glutamino ir gliukozės kiekis navikoje žymiai padidėjo, taip pat žymiai pagerėjo naviko hipoksijos būklė. JHU083 ne tik nutraukė naviko energiją, bet ir transformavo naviko mikroaplinką, paversdamas „nederlingą“ žemę „turtinga“ žeme.
Kadangi JHU083 pagerino naviko mikroaplinką, pirmasis pritaikymas, kurį mokslininkai galvoja, yra natūralus: kombinuota imunoterapija! !
Remiantis aukščiau pateiktais rezultatais, JHU083 tikrai gali pagerinti imunoterapijos poveikį ir galbūt sumažinti navikų atsparumą vaistams imunoterapijai.
Tyrėjai nedvejodami pasirinko MC38, kuris buvo atsparus PD-1 inhibitoriui.
Tačiau šiuo metu administravimo būdas privertė tyrėjus dvejoti. Ar jis turi būti vartojamas kartu, ar pirmiausia reikia naudoti JHU083, o tada PD-1 inhibitorių? Galų gale, T ląstelių metabolinis procesas taip pat yra susijęs su vėžio ląstelėmis. Galbūt T ląsteles, kurias pagaliau išgelbėjo PD-1 inhibitorius, JHU083 vėl visiškai nužudė.
Taigi jie išbandė abu administravimo būdus. Atspėk, koks rezultatas.
Nustebino tyrėjus.
Bet kuriuo atveju buvo netikėta, kad JHU083 ir PD-1 inhibitorius turėjo geriausią poveikį, kai buvo vartojami tuo pačiu metu. Kai JHU083 ir PD-1 inhibitorius buvo naudojami kartu, MC38 inokuliuotų pelių visiška remisija buvo beveik 100%.
Šis rezultatas priverčia mokslininkus padaryti netikėtą atradimą, nors glutamino metabolizmas skatins limfocitų dauginimąsi ir sustiprins limfocitų aktyvumą; Tačiau dabar atrodo, kad glutamino metabolizmo slopinimas ne tik neigiamai atsilieps imuninėms ląstelėms, bet ir sustiprins imuninių ląstelių funkciją. Kartu su anksčiau nustatyta JHU083 vienkartine terapija pelėms bus suteiktas ilgalaikis priešnavikinis poveikis.
Visa tai rodo, kad JHU083 vis dar gali būti imunoterapinis vaistas.
Tyrėjai greitai tai patvirtino su pelėmis. Be to, JHU083 priešnavikinis aktyvumas visiškai priklauso nuo CD8+ T ląstelių. Kitaip tariant, JHU083 sustiprina imuninės sistemos priešvėžinį gebėjimą tik veikdamas navikų ir T ląstelių metabolizmą.
Taigi kokius pakeitimus JHU083 padarė CD8+ T ląstelėse?
Pirma, Powell komanda patvirtino, kad CD8+ T ląstelių įsiskverbimas į naviką padidėjo po gydymo JHU083, o tai turėtų būti naviko mikroaplinkos pagerėjimo rezultatas. Be to, tarp šių naviką infiltruojančių T ląstelių yra daugiau specifinių antigenų.
Tada jie iš pelių, gydytų JHU083, ir pelių, negydytų JHU083, išskyrė CD8+ naviką infiltruojančias T ląsteles. Tada aš padariau RNR seką. Nustatyta, kad tarp jų buvo reikšmingų 4313 genų ekspresijos skirtumų.
Atlikus kruopščią analizę, nesunku pastebėti, kad pelių, gydytų JHU083, CD8+ naviką infiltruojančių T ląstelių transkriptas rodo suaktyvėjusio proliferacijos, padidėjusio priešvėžinio aktyvumo ir neišsekimo ypatybes. Be to, dvigubai teigiamų T ląstelių dalis PD-1 ir VVG-3 imuninės sistemos kontrolės taškuose yra maža, padidėja IFN, o priešvėžinių medžiagų, tokių kaip granzimas B ir IL-2 yra padidintos. Be to, mokslininkai taip pat pastebėjo, kad padidėjo genų, susijusių su ilgalaikės atminties T ląstelėmis, ekspresija, o su apoptoze susijusių genų ekspresija žymiai sumažėjo.
Tyrėjų nuostabai, JHU083 gali suaktyvinti T ląsteles, kad sukeltų daugumą minėtų reakcijų net ir nesant naviko ląstelių. Tai nepriklauso nuo naviko ląstelių stimuliacijos. Tai visiškai nepriklausoma.
Aukščiau pateikti tyrimų rezultatai iš tikrųjų yra labai jaudinantys. Juk radome vaistą, kuris gali sunaikinti naviko mikroaplinką ir sustiprinti T ląstelių priešvėžinį poveikį.
Tačiau, matant minėtus tyrimų rezultatus, tyrinėtojų galvose sukasi didesnis klausimas.
Tai, kaip JHU083 atlieka savo vaidmenį, yra paveikti medžiagų apykaitą, taigi kodėl jo įtaka vėžio ląstelėms ir T ląstelėms tokia skirtinga?
Norėdami išspręsti šią problemą, mokslininkai atliko labai sudėtingus eksperimentus. Bijau, kad man reikia 2000 žodžių, kad aiškiai paaiškinčiau eksperimentinį procesą, todėl čia praleisiu tyrimo procesą ir pasakysiu tik išvadą.
Daroma išvada, kad vėžinėms ląstelėms priklausomybė tarp glikolizės, oksidacinio fosforilinimo ir glutamino metabolizmo labai trūksta plastiškumo. Kol jis bus sujauktas, jis bus visiškai baigtas. Ar tai nepanašu į gangsterį? Jei viena vieta chaotiška, ji bus visiškai chaotiška.
T ląstelės yra skirtingos, o jų metabolinis plastiškumas yra labai stiprus. Užblokavus glutamino metabolizmą, iš karto įvyks adaptyvus medžiagų apykaitos perprogramavimas, taip pagerinant išgyvenimą, dauginimąsi ir kovos su vėžiu įgūdžius.
Galiausiai leiskite man apibendrinti.
Šį kartą Powell komanda atrado mažos molekulės vaistą, galintį ne tik pakeisti naviko mikroaplinką, bet ir tiesiogiai sustiprinti imuninių ląstelių priešvėžinį poveikį. Galima sakyti, kad tai imunoterapija ir ji turi savybę transformuoti naviko mikroaplinką.