Tilvalozino tartratas, taip pat žinomas kaip acetilizovalerilo tilozino tartratas, yra trečiosios{0}}kartos veterinarinė šešiolikos{1}nario makrolidų žaliava. Pramoninis produktas paprastai yra šviesiai geltoni{3}}balti kristaliniai milteliai. Remiantis tilozino šerdimi, jis modifikuojamas acetilinant ir izovalerilinantis, kol susidaro druska su vyno rūgštimi. Jis išlaiko klasikinių makrolidų antibakterines savybes, taip pat turi unikalią savybę kauptis ląstelėje ir reguliuoti tarpląstelinę aplinką. Tai pagrindinė gyvulių ir paukščių auginimo žaliava, galinti užkirsti kelią antrinei mikoplazmos, gramteigiamų bakterijų ir su PRRS{8}} susijusių virusų infekcija. Jis plačiai naudojamas gaminant gyvulių ir paukštienos mišinius ir vandenyje tirpius miltelius. Tai taip pat yra standartinė žaliava veterinariniam farmakologiniam kalibravimui ir atsparumo vaistams vertinimui.
⚛️Fizikinių, cheminių ir transmembraninių savybių modifikavimas ir optimizavimas
Pagrindinė tilozino tartrato dalis išlaiko šešiolikos{0}}narių makrociklinio laktono ciklinį tilozino skeletą. Acetilo ir izovalerilo grupės pridedamos prie tilozino glikociklo šoninių grandinių. Pridėjus šias dvi hidrofobines šonines grandines, tiesiogiai pakeičiamas bendras molekulės lipidų -vandens pasiskirstymo koeficientas ir žymiai padidėja jos gebėjimas prasiskverbti į bakterijų ir gyvūnų makrofagų membranas. Vėliau jis susijungia su viena vyno rūgšties molekule, kad susidarytų rūgšties -bazinė druska. Polinė vyno rūgšties karboksilo struktūra kompensuoja nepakankamą modifikuotos molekulės tirpumą vandenyje, galiausiai suformuodama farmaciniu požiūriu tinkamą, puikaus stabilumo druskos struktūrą.
Visoje molekulėje yra daug chiralinių anglies atomų, o ciklinis laktono žiedas išlaiko bendrą erdvinę konfigūraciją. Dvi glikozilo struktūros – deoksiaminosacharidas ir mikozacharidas – yra atsakingos už specifinį prisijungimą prie bakterijų ribosomų. Išoriškai modifikuotos acetilo ir izovalerilo šoninės grandinės susilpnina molekulinį poliškumą, išvengdamos būdingų pirminio tilozino defektų, tokių kaip jautrumas skrandžio rūgšties skaidymui ir silpnas įsiskverbimas į audinius. Esant normaliai temperatūrai ir sausai laikymo sąlygoms, gatavas produktas pasižymi stabiliomis fizikinėmis ir cheminėmis savybėmis; drėgnoje aplinkoje susidaro tik nedidelis paviršiaus sulipimas. Ilgai laikant aukštoje temperatūroje gali sulėtėti laktono žiedo hidrolizė, dėl to sumažėti veiksmingumas.
Kalbant apie tirpumą, tartrato struktūra pagerina tirpumą vandenyje, todėl jis lengvai tirpsta išvalytame vandenyje, metanolyje ir etanolio sistemose, šiek tiek tirpsta acetone ir beveik netirpsta nepoliniuose alkano organiniuose tirpikliuose. Pramoniniam gryninimui naudojama rekristalizacija, siekiant pašalinti sintetinius šalutinius produktus ir nepilnai acilintus tilozino tarpinius produktus. Išgrynintas produktas turi stabilų veiksmingą turinį, kuris atitinka farmakopėjos kontrolės standartus. Sunkiųjų metalų ir tirpiklių likučių parametrai atitinka įvairių šalių veterinarinių vaistų žaliavų prieigos taisykles, todėl jis tinkamas tiek vandenyje -tirpiems preparatams, tiek pašarų premiksams.
Pagrindinis šios molekulės pranašumas yra dvigubas acilo šoninės grandinės modifikavimas ir vyno rūgšties druskos susidarymas. Hidrofobinė šoninė grandinė užtikrina efektyvų prasiskverbimą į ląstelę, o hidrofilinė vyno rūgšties grupė užtikrina greitą ištirpimą ir rezorbciją gyvulių ir paukščių virškinamajame trakte išgėrus. Dėl šių dviejų struktūrinių modifikacijų sinergetiškai pasiekiamas žymiai didesnis biologinis prieinamumas, palyginti su originaliu tilozinu, ir taip pat yra struktūrinis pagrindas dideliam- vaisto kaupimuisi alveolių makrofaguose.
Molekulė metabolizuojama gyvūnų organizme ir susidaro aktyvus metabolitas 3-O-acetiltilozinas. Šis darinys taip pat išlaiko visą savo antibakterinę struktūrą, leidžiančią jam nuolat daryti antibakterinį poveikį in vivo, netiesiogiai pailginant bendrą žaliavos veiksmingumo in vivo laikotarpį ir sumažinant kaštus gyvuliams dėl nuolatinio vartojimo dažnumo.
🎯Antibakterinis ir antivirusinis reguliavimas dviem būdais
Tilvalozino tartrataspirmasis veikimo būdas yra skirtas bakterijų baltymų sintezės slopinimui. Prasiskverbęs į jautrių bakterijų ląstelės membraną, vaistas specifiškai prisijungia prie 23S rRNR vietos, atitinkančios bakterijos ribosomos 50S subvienetą, blokuodamas transpeptidacijos ir translokacijos procesus ribosominės peptidinės grandinės pailgėjimo fazės metu. Tai neleidžia bakterijoms sintetinti struktūrinių baltymų ir funkcinių fermentų, todėl nuolat slopinamas bakterijų dauginimasis. Šis surišimo būdas yra labai specifinis jautrioms bakterijoms, tokioms kaip mikoplazma, stafilokokas ir klostridija, ir neturi afiniteto žinduolių somatinių ląstelių ribosomoms. Vartojant įprastines terapines dozes, jis nepažeidžia gyvulių ir paukščių ląstelių baltymų sintezės proceso.
Vaistas, remdamasis modifikuotomis šoninėmis grandinėmis dėl stipraus lipofiliškumo, prasiskverbia pro alveolių makrofagų membraną ir daugiausia išlieka tarpląstelėje, pasiekdamas dešimtis kartų didesnę koncentraciją nei atitinkama vaisto koncentracija kraujyje. Jo šiek tiek šarminės molekulinės savybės palaipsniui{1}}suderina lizosomų pH aplinką makrofaguose. Kadangi PRRS viruso replikacija visiškai priklauso nuo rūgščios lizosominės aplinkos, šis intracelulinio pH pokytis tiesiogiai sutrikdo viruso membranos susiliejimą ir genų replikaciją, slopindamas viruso dauginimąsi ląstelės šeimininkės lygmeniu. Šis unikalus mechanizmas yra farmakologinė savybė, kurios neaptinkama pirmosios-kartos makrolidų vaistuose.
Kartu su intraląstelinės aplinkos koregavimu, vaistas tuo pačiu metu reguliuoja NF-κB uždegiminį signalizacijos kelią, slopindamas per didelį uždegiminių mediatorių, pvz., interleukinų ir chemokinų, išsiskyrimą, palengvindamas uždegiminį eksudaciją ir plaučių edemą, sukeltą plaučių infekcijos. Kontroliuodamas patogeną, jis taip pat sumažina gyvulių ir naminių paukščių kvėpavimo takų pažeidimus, pagerina pašarų suvartojimą ir kvėpavimo būklę, o sunkiais atvejais sumažina antrinio mirtingumo tikimybę.
Šis vaistas, nukreiptas į tarpląstelinius parazitinius patogenus, tokius kaip *Lawsonia intracellularis*, pasižymi didelėmis intracelulinio kaupimosi savybėmis, tiesiogiai patenka į šeimininko žarnyno epitelio ląsteles, nuolat trukdydamas bakterijų baltymų sintezei ir nutraukdamas proliferacinių ileito patogenų kolonizaciją ir dauginimąsi žarnyne. Tai skiriasi nuo daugumos antibakterinių žaliavų, kurios veikia tik už ląstelių ribų.
Dėl kelių farmakologinių veiksmų sinergetinio poveikio žaliava gali tiesiogiai slopinti jautrius patogenus ir pagerinti viruso -sukeliamą imunosupresiją bei uždegiminius pažeidimus, tuo pačiu metu pasiekdama antibakterinį, virulentiškumą{1}}valdantį ir priešuždegiminį farmakologinį poveikį. Tai yra pagrindinė priežastis, kodėl jis įprastas naudojamas kiaulių ūkiuose, kuriuose yra daug kiaulių reprodukcinio ir kvėpavimo sindromo (PRRS).
🧬 Gyvulių ir paukščių ligų prevencija ir kontrolė bei žaliavų iškrovimas keliuose laukuose
Pagrindinis taikymasTilvalozino tartrataskontroliuoja kiaulių ligas. Dideliuose-kiaulių ūkiuose jis naudojamas pašarams, siekiant kontroliuoti endeminę mikoplazmos pneumoniją, pagerinti sergančių kiaulių simptomus, tokius kaip kosulys, kvėpavimas į pilvą ir augimo sulėtėjimas. Nuolatinis dozavimo režimas kontroliuoja proliferacinį kiaulių ileitą, kurį sukelia Lawsonia intracellularis, sumažinant nuolatinį vandeningą viduriavimą ir žarnyno proliferacinius pažeidimus. PRRS protrūkių metu jo naudojimas kartu su kitais gydymo būdais gali sumažinti virusų kiekį kiaulių bandose ir sumažinti plačiai paplitusių ligų, kurias sukelia antrinė mikoplazma ir bakterinė pneumonija, skaičių.
Paukštininkystėje jis taikomas visų veislių viščiukams, įskaitant broilerius, dedekles vištas ir kalakutus, siekiant užkirsti kelią lėtinėms kvėpavimo takų ligoms, kurias sukelia Mycoplasma gallisepticum, Ornithobacter rinotracheitis ir Clostridium perfringens sukeltas nekrozinis enteritas. Jis gali būti sudarytas kaip vandenyje{1}}tirpūs milteliai, skirti jauniems naminiams paukščiams duoti geriamajame vandenyje, arba paruošti į premiksą, skirtą ilgalaikiam- pašarų papildymui, sušvelninant kvėpavimo takų ir žarnyno bakterijų protrūkius, susijusius su didelio-tankio paukštininkyste.
Veterinarinių vaistų gamintojai naudoja didelio{0}}grynumoTilvalozino tartrataskaip aktyvų ingredientą, kad būtų galima jį atskirai apdoroti į 5 % ir 10 % premiksus ir 20 % vandenyje tirpius miltelius arba sujungti su skirtingų mechanizmų žaliavomis, pvz., doksiciklinu ir tilmikozinu, kad būtų sukurtos plataus spektro junginių formulės. Naudodami papildomus taikinius, jie išplečia antibakterinį spektrą ir sulėtina bakterijų atsparumo mutacijų, kurias sukelia ilgalaikis-pavienių vaistų vartojimas, greitį.
Didelio{0}}grynumo žaliavos naudojamos bandymų ir tyrimų srityse kaip skysčių chromatografijos ir skysčių chromatografijos-masių spektrometrijos (LC-MS) prietaisų turinio kalibravimo standartai, siekiant patikrinti veikliųjų ingredientų kiekį komerciniuose veterinarinių vaistų preparatuose. Jie taip pat naudojami kiekybiniam vaistų likučių pašaruose ir gyvulių mėsos produktuose aptikimui, atitinkantys įvairių šalių gyvulininkystės produktų maisto saugos likučių kontrolės tyrimų reikalavimus.
Pažangiausios{0}}išvestinės programos yra susijusios su žmonėmis-susijusiais farmakologiniais tyrimais. Remiantis nusistovėjusiomis prieš-uždegiminėmis ir apoptozę{4}}reguliuojančiomis savybėmis, jis naudojamas pagrindiniams tyrimams, susijusiems su uždegiminiais pažeidimais ląstelių lygiu in vitro, tiriant galimą molekulės vystymosi vertę ne-veterinarijos srityse ir nuolat plečiant žaliavos panaudojimo ribas.
🔭 Formulių atnaujinimai ir taikomųjų programų ribos toliau plečiasi
Pasauliniu mastu optimizavimo pastangos sutelktos aplinkTilvalozino tartrataskuria naujas vaistų tiekimo formules. Sprendžiant žaliavos tirpumo vandenyje apribojimus ir silpną jaunų gyvulių absorbciją žarnyne, palaipsniui diegiami kietų dispersijų ir nano-suspensijos vandenyje-tirpių miltelių procesai. Šios naujos formulės pagerina žaliavos pasiskirstymą vandenyje ir absorbcijos žarnyne efektyvumą, toliau didindamos efektyvią vaisto koncentraciją in vivo tomis pačiomis dozėmis ir sutrumpindamos sergančių gyvulių sveikimo laikotarpį.
Patobulintas atsparumo vaistams valdymas tapo įprastine optimizavimo praktika pramonėje. Remdamiesi padermių stebėjimo duomenimis, įvairūs regionai analizuoja Mycoplasma ir Lawsonia atsparumo vaistams tendencijas skirtingose ūkininkavimo vietose, pritaiko rotacinius ir kombinuotus dozavimo režimus ir taiko tikslią dozavimo kontrolę, kad sumažintų vaistų parinkimo spaudimą, sulėtintų platų vaistams atsparių padermių plitimą ir užtikrintų ilgalaikį -žaliavos klinikinį efektyvumą.
Horizontalus indikacijų išplėtimas tęsiasi, palaipsniui optimizuojant nišinių ūkinių gyvūnų, tokių kaip šunys ir avys, veiksmingumą. Žaliavos veiksmingumas kovojant su atrajotojų mikoplazmos pneumonija ir gyvūnų kompanionų kvėpavimo takų bakterinėmis infekcijomis yra tikrinamas, o dozavimas įvairioms rūšims ir saugos parametrai gerinami{1}}, siekiant praturtinti gyvulių ir naminių paukščių, kuriems tinka žaliava, asortimentą.
Žaliosios sintezės procesai buvo nuolat optimizuoti, kad būtų pakeisti tradiciniai daug-tirpiklio-sunaudojantys būdai. Palaipsniui diegiamos nuolatinės katalizinės acilinimo reakcijos ir žemos temperatūros druskų susidarymo{3}technologijos.
įdiegta pramoninėse gamybos linijose, žymiai sumažinant organinių tirpiklių atliekų išmetimą, tuo pačiu pagerinant produkto gryninimo išeigą ir gatavo produkto grynumą. Tai suderinama su pasauliniais ekologiškų veterinarinių vaistų gamybos valdymo standartais ir sumažina pramoninių žaliavų gamybos sąnaudas.
Vaistų repozicijos tyrimai ir toliau gilinami. Remiantis aiškiai apibrėžtu NF-κB kelio slopinimu ir prieš-uždegiminiu aktyvumu, vyksta organų uždegiminių pažeidimų modelių farmakologiniai tyrimai. Nagrinėjamas molekulių potencialas prieš-uždegiminėse-srityse, plečiant galimus API kelius, apimančius nuo gyvuliams ir paukščiams skirtų vaistų iki farmacijos žaliavų įvairiose srityse.
Išvada
Tilvalozino tartratas, kurio unikali molekulinė struktūra – modifikuota tilozino šerdis ir sūdyta vyno rūgštimi, sėkmingai peržengia pirmosios -kartos makrolidų, kurie gali slopinti bakterijas tik in vitro, apribojimus. Jis pasiekia trigubą farmakologinį antibakterinių, antitoksinių ir priešuždegiminių savybių poveikį, užimdamas nepakeičiamą žaliavos vietą kiaulių ir naminių paukščių kvėpavimo takų ir tarpląstelinių bakterinių ligų prevencijai ir kontrolei. Formulių įvairinimas ir kelių rūšių indikacijų išplėtimas ir toliau didina produkto rinkos vertę.
Farmacijos įmonės ir didmenininkai kviečiami apsilankyti Xi'an Faithful BioTech ir sužinoti apie mūsų įsipareigojimą gaminti ir valdytiTilvalozino tartratastiekimo grandinė. Mūsų didelio-grynumo produktai gali padėti jūsų pramoninei gamybai, o mūsų išsami kokybės dokumentacija padės lengviau laikytis atitinkamų taisyklių. Prašome susisiekti su mūsų patyrusiais darbuotojais (allen@faithfulbio.com) aptarti savo konkrečius poreikius ir ištirti verslo galimybes su šiuo pirmaujančiu tilvalozino tartrato gamintoju.
Nuorodos
- Guedes, RMC, França, SA, Machado, GS, Blumer, MA ir Cruz, ECD (2009). Tilvalozino{14}}vaistinio pašaro naudojimas kiaulių proliferacinei enteropatijai kontroliuoti. Veterinarijos įrašas, 165(12), 342–345.
- Zhao, Z., Tang, X., Zhao, X., Zhang, M., Zhang, W. ir Hou, S. (2014). Tilvalozinas pasižymi prieš-uždegiminėmis savybėmis ir susilpnina ūminį plaučių pažeidimą įvairiuose modeliuose, galbūt slopindamas NF-κB aktyvaciją. Biocheminė farmakologija, 90 (1), 73–87.
- Moges, R. ir kt. (2018). Antibiotikų prieš-uždegiminiai privalumai: tilvalozinas sukelia kiaulių neutrofilų ir makrofagų apoptozę, skatina efferocitozę ir slopina pro{5}}uždegiminį CXCL-8, IL1 ir LTB4 gamybą. Veterinarijos mokslo ribos, 5, 57.
- Zhang, Q. ir kt. (2022). Tilvalozino tartratas pagerina kiaulių bandų sveikatos būklę imunizuojant kiaulių reprodukcinio ir kvėpavimo sindromo virusu{4}}inaktyvuota vakcina. Veterinarijos mokslai, 10(1), 12.
- Stuart, AD, Brown, TDK, Imrie, G., Tasker, JB ir Mockett, AA (2007). Aivlosino, tilozino ir tilmikozino kaupimasis-ląstelėje ir trans{13}}epitelinis pernešimas. Kiaulių žurnalas, 60, 26–35.
- Europos maisto saugos tarnyba. (2021). Tilvalozino tartrato maistiniams gyvūnams DLK vertinimo ataskaita.
- Mockett, APA (2008). Tilvalozino kaip antivirusinio preparato naudojimas. Pasaulio patento publikacija, WO2008007104.