Ar adipotido peptidas yra riebalinio audinio kraujagyslėse randamas{0}}svorį mažinantis peptidas?

Nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų tyrimų srityjeAdipotido peptidasyra revoliucinis sintetinis chimerinis peptidas, kurį 2004 m. sukūrė MD Anderson Cancer Center. Jo pagrindinė koncepcija yra nutraukti kraujo tiekimą į riebalinį audinį ir sukelti išeminę apoptozę adipocituose, visiškai kitaip nei tradiciniai apetitą slopinantys vaistai ar medžiagų apykaitos reguliatoriai, naudojami svorio metimui. Šis peptidas sudarytas iš tikslinio ciklinio peptido ir linkusio į apoptozę -linijinio peptido, sujungto trumpa jungiančia sritimi. Jo molekulinė masė yra maždaug 2460 Da, o pramoninė forma yra balti liofilizuoti milteliai, kurių vidutinis tirpumas vandenyje ir didelis stabilumas.

🔬Chimerinės molekulės, sukeltos angiogenezės ir apoptozės

Chemiškai,Adipotidinis peptidasyra bifunkcinis chimerinis peptidas, sujungtas su dviem funkciniais moduliais: nukreipimu ir žudymu. Jo struktūrinė seka yra Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, paprastai susieta su{anduktuojančia{1} apoptoze. peptidą per lanksčią Gly{12}}jungiklį. Devynios N-galinės aminorūgščių liekanos sudaro disulfido -sujungtą ciklinę struktūrą, kuri yra riebalinio audinio peptidas. Ši ciklinė struktūra, stabilizuota intramolekulinėmis disulfidinėmis jungtimis, suteikia atsparumą proteazėms ir konformacinį standumą, sudarydama struktūrinį pagrindą specifiniam riebalinių kraujagyslių atpažinimui.

 

C-galinę apoptozę-indukuojantis peptidas (KLAKLAK)₂ yra katijoninis amfifilinis -spiralinis peptidas. Šią seką sudaro pasikartojančios leucino ir lizino liekanos, turinčios teigiamą krūvį esant fiziologiniam pH, leidžiančios elektrostatinę sąveiką su neigiamai įkrauta vidine mitochondrijų membrana. Patekęs į ląstelę, šis peptidas tiesiogiai sutrikdo mitochondrijų membranos vientisumą, sukeldamas citochromo c išsiskyrimą ir inicijuodamas apoptozę. Dėl ypač mažo įsiskverbimo į normalių ląstelių plazmos membraną, jo toksiškumas labai priklauso nuo peptidų, nukreipiančių molekulę į tikslinės ląstelės paviršių, o vėliau į ląstelę patenkančių. Šis provaistas{7}}panašus dizainas erdviškai apriboja adipotido aktyvumą riebalinio audinio kraujagyslių endotelio ląstelėms, sumažindamas -tikslinį toksiškumą kitiems audiniams.

 

Fiziškai adipotido peptidas, kaip tiriamoji cheminė medžiaga, paprastai tiekiama kaip balti arba beveik balti liofilizuoti milteliai, kurių grynumas yra ne mažesnis kaip 95 % arba 98 %. Jis lengvai tirpsta steriliame vandenyje ir turi būti laikomas -20 laipsnių arba -80 laipsnių temperatūroje sandariame inde, apsaugotame nuo šviesos. Atskiedus reikia vengti pakartotinio užšaldymo{11}}atšildymo ciklų. Jo molekulinė masė yra maždaug 1900{12}}2000 Da, todėl jis klasifikuojamas kaip vidutinės-trumpos grandinės peptidas, todėl jį galima gaminti masiškai naudojant standartinius kietosios fazės peptidų sintezės metodus. Kaip ciklinis peptidas, teisingas adipotido disulfidinės jungties poravimas tiesiogiai veikia jo biologinį aktyvumą ir stabilumą; todėl kokybės kontrolė turi apimti likusių laisvų tiolio grupių aptikimą naudojant Elmano reagentą.

 

Struktūriškai adipotido peptidas priklauso „kraujagyslių nukreipimo peptidų“ šeimai. Jo peptido dalis iš pradžių buvo patikrinta iš atsitiktinės peptidų bibliotekos, naudojant fagų rodymo technologiją. Jis specifiškai jungiasi prie proteino proteino, kuris yra labai išreikštas riebalinio audinio kraujagyslių endotelio ląstelėse. Prohibitinas yra mitochondrijų membranos baltymas, paplitęs įvairių tipų ląstelėse, tačiau jis yra neįprastai stipriai išreikštas nutukusių asmenų riebalinių kraujagyslių endotelio ląstelių membranose. Ši išvada yra tikslinis adipotido peptido „selektyvumo“ pagrindas.

🧬Nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų tyrimai, riebalų angiogenezė, vaistų kūrimas

Pagrindinės programosAdipotidinis peptidassukasi apie tikslinį riebalinių kraujagyslių pašalinimą, adipocitų apoptozės indukciją ir sisteminių medžiagų apykaitos sutrikimų korekciją. Aprėpiantis kelias kryptis, įskaitant pagrindinius teorinius tyrimus, gyvūnų ligų modelio kūrimą, naujoviškų vaistų kūrimą ir tarpdisciplininį mechanizmų tyrimą, tai yra nepakeičiama eksperimentinė priemonė ir pagrindinis ingredientas riebalinės biologijos ir medžiagų apykaitos ligų tyrimų srityse.

 

Atliekant pagrindinius nutukimo ir riebalinių kraujagyslių biologijos tyrimus, šis peptidas yra standartinis indukuojantis agentas, padedantis išsiaiškinti riebalinio audinio angiogenezę, ląstelių homeostazę ir apoptozę reguliuojančius kelius. Tyrėjai jį naudoja selektyviai išvalyti baltąjį riebalinį mikrovaskulinį tinklą eksperimentiniuose gyvūnuose, nuolat stebėdami adipocitų morfologijos pokyčius, audinių uždegiminę infiltraciją ir lipidų metabolizmą, taip paaiškindami vidinį riebalinio audinio ir sisteminės medžiagų apykaitos sistemos ryšį. Tuo pačiu metu jis naudojamas lyginant kraujagyslių receptorių ekspresijos skirtumus tarp baltojo ir rudojo riebalinio audinio, gilinant į tikslinio atpažinimo riebaliniame audinyje molekulinį pagrindą ir kaupiant pagrindinius duomenis tolesniam tikslinės formulės kūrimui.

 

Tai taip pat yra pagrindinė sudedamoji dalis kuriant nutukimo, 2 tipo diabeto, metabolinio sindromo ir ne-alkoholinės riebiosios kepenų ligos modelius su gyvūnais ir atliekant susijusius mechanizmų tyrimus. Tyrėjai šios medžiagos skyrė klasikiniams eksperimentiniams gyvūnams, tokiems kaip dietos{3}}nutukusios pelės ir spontaniškai nutukusios rezus beždžionės. Medžiaga greitai sumažino poodinių ir visceralinių riebalų kiekį, kartu mažindama kūno svorį, gliukozės ir lipidų kiekį kraujyje bei pagerindama atsparumą insulinui. Remdamiesi šiuo mechanizmu, mokslininkai gali tiesiogiai patikrinti per didelio riebalinio audinio kaupimosi vaidmenį vystant medžiagų apykaitos sutrikimus ir analizuoti grandininių reakcijų seriją sisteminėje fiziologinėje metabolizme po riebalų pašalinimo.

 

„Adipotide Peptide“, kaip pagrindinis švino junginys, skirtas riebaliniams{0}}kraujagyslių peptidiniams vaistams, paskatino naują požiūrį į riebalų{1}}mažinimo vaistų kūrimą. Nors ankstyvieji klinikiniai tyrimai buvo nutraukti dėl didelio nefrotoksiškumo, jo veikimo mechanizmas, -sukeliantis apoptozę, nutraukdamas kraujo tiekimą-pažeidžia tradicinių riebalų-mažinančių medžiagų vystymosi apribojimus. Daugybė tyrimų grupių naudojo peptido dvigubą-domeno struktūrą kaip planą modifikuoti, optimizuoti tikslinę sritį, apoptozės seką ir jungties fragmentus. Tai pagerina taikymo į audinį tikslumą ir sumažina toksinį šalutinį poveikį normaliems organams, nuolat kuria naujos kartos saugius ir veiksmingus darinius ir patobulina tikslinį riebalų{9} mažinimo gydymą.

Šis peptidas taip pat vaidina svarbų vaidmenį nutukimo ir onkologijos sankirtoje esančiuose tyrimuose. Šiuolaikiniai tyrimai patvirtino, kad per daug susikaupęs baltasis riebalinis audinys nuolat išskiria uždegiminius ir augimo faktorius, netiesiogiai skatinant navikų, tokių kaip prostatos vėžys ir krūties vėžys, atsiradimą ir progresavimą. Naudojant adipotidų peptidus bendram kūno riebalų kiekiui mažinti ir riebalinių -išvestinių bioaktyvių medžiagų išsiskyrimo lygiui, galima efektyviai stebėti riebalinio audinio įtaką naviko augimui, ištirti su nutukimu susijusių navikų patogenezę ir įmanomus intervencijos metodus bei išplėsti peptidinių žaliavų panaudojimo ribas.

🎯 Tikslinis surišimas → Internalizacija → Mitochondrijų pažeidimas → Angiogenezė → Riebalų nekrozė

Adipotidinis peptidasveiksmingumą veikia per išsamų ir hierarchinį mechanizmą, nuo tikslinio atpažinimo kraujotakoje iki tarpląstelinių biocheminių reakcijų ir galiausiai iki pokyčių audinių ir sisteminiame lygmenyje. Viso proceso metu jis tiksliai nukreiptas į riebalinę{1}}kraujagyslių sistemą, netrukdydamas centrinės nervų sistemos funkcijai ir nedarydamas įtakos normaliai audinių funkcijai, parodydamas labai specifinę veiksmų logiką.

 

Peptidui patekus į kraują, jo N-galinė ciklinė nukreipimo struktūra, priklausanti nuo paviršiaus krūvio ir hidrofobinės sąveikos, konkrečiai atpažįsta receptorių kompleksus baltųjų riebalinių kraujagyslių endotelio ląstelių paviršiuje ir jungiasi prie jų. Šie specifiniai receptoriai yra susitelkę ant riebalinių mikrokraujagyslių vidinių sienelių; panašių tikslinių vietų retai randama kitų organų kraujagyslių endotelyje. Ši savybė leidžia peptido molekulei dideliais kiekiais kauptis aplink riebalinį audinį, išvengiant neigiamo plačiai paplitusio -tikslinio poveikio šaltinio.

 

Prisijungęs receptoriaus{0}}peptidų kompleksas patenka į endotelio ląstelių citoplazmą per klatrino-suimtą endocitozę, išskirdamas visą peptidinę grandinę į ląstelės vidų. Šiuo metu pradeda veikti apoptozinis peptido segmentas C-gale, sudarytas iš D- aminorūgščių. Remdamasis savo teigiamu krūviu, jis prasiskverbia į mitochondrijų membranos struktūrą ir įsiterpia į vidinės mitochondrijų membranos fosfolipidinį dvigubą sluoksnį, tiesiogiai sutrikdydamas membranos vientisumą ir normalų membranos potencialą, sukeldamas mitochondrijų patinimą ir struktūrinį plyšimą.

 

Po mitochondrijų pažeidimo ir plyšimo į citoplazmą išsiskiria įvairios pro-pro{0}apoptotinės medžiagos, pvz., citochromas C ir apoptozę{1}}indukuojantys faktoriai, kurie aktyvuoja kaspazių šeimos baltymų kaskadą ir oficialiai inicijuoja užprogramuotą ląstelių mirties procesą kraujagyslių endotelio ląstelėse. Po daugybės riebalinių mikrovaskulinių endotelio ląstelių apoptozės visas mikrovaskulinis tinklas palaipsniui žlunga, visiškai nutraukdamas riebalinio audinio kraujo tiekimo kanalus, todėl susidaro nuolatinė išeminė ir hipoksinė aplinka.

 

Trūkstant deguonies ir maistinių medžiagų, adipocitai negali palaikyti normalios fiziologinės veiklos, vėliau patiria antrinę apoptozę ir audinių nekrozę. Bendras riebalinio audinio tūris ir svoris sparčiai mažėja, ypač ryškus visceralinių riebalų sumažėjimas. Nekrotinis riebalinis audinys palaipsniui fagocituojamas, skaidomas ir išvalomas makrofagų. Trumpalaikis uždegiminis atsakas, atsirandantis šio proceso metu, palaipsniui nyksta, kai audinys išsivalo, o riebalinio audinio lėtinė uždegiminė būklė gerėja.

 

Sumažėjus bendram kūno riebalų kiekiui, žymiai sumažėja uždegiminių faktorių ir laisvųjų riebalų rūgščių sekrecija riebaliniame audinyje. Palaipsniui atsistato sisteminis jautrumas insulinui, normalizuojasi cukraus ir lipidų kiekis kraujyje, palengvėja kepenų steatozė, sistemingai koreguojami įvairūs medžiagų apykaitos sutrikimai. Šis veikimo mechanizmas tiesiog sumažina tikrąjį riebalų ląstelių skaičių, o ne laikinai sumažina jų kiekį. Todėl riebalus-mažinantis poveikis yra ilgalaikis-ir mažiau linkęs atsigauti. Be to, jis netrukdo apetito valdymo centrui, todėl išvengiama įprastų šalutinių poveikių, tokių kaip anoreksija ir širdies plakimas.

🔭Nefrotoksiškumo iššūkis ir kombinuotų terapijų perspektyvos

Nepaisant daug žadančio potencialoAdipotidinis peptidassvorio netekimo ir medžiagų apykaitos pagerėjimo metu jo klinikinį vertimą apsunkino nefrotoksiškumas. 2011–2015 m. adipotido peptidui buvo atlikti I fazės klinikiniai tyrimai. Šiais tyrimais buvo siekiama įvertinti jo saugumą ir toleravimą nutukusiems ar antsvorio turintiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, ir ištirti pradinį svorio mažinimo poveikį. Rezultatai patvirtino, kad adipotidas iš tikrųjų sumažino svorį ir pagerino atsparumą insulinui. Tačiau saugumo duomenys parodė, kad kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė dozę ribojantis nefrotoksiškumas, visų pirma pasireiškęs kaip padidėjęs kreatinino kiekis serume, proteinurija ir padidėjęs inkstų kanalėlių pažeidimo biologinis žymeklis. Inkstų biopsija atskleidė padidėjusią inkstų kanalėlių epitelio ląstelių apoptozę, kuri buvo susijusi su banino ekspresijos profiliu inkstų kraujagyslėse. Todėl klinikinis adipotido peptido vystymasis buvo sustabdytas arba nutrauktas po I fazės tyrimų.

Patentų portfelis ir adipotido peptido modifikavimo strategijos pirmiausia yra skirtos nefrotoksiškumo mažinimui. Vėlesnis antrosios-kartos molekulių kūrimas visų pirma apima pusėjimo-pusėjimo -trumpinimą, jungčių keitimą, siekiant pakeisti medžiagų apykaitos kelius, arba papildomų „apsauginių grupių“ įvedimą į nukreipiantį peptidą. Kita strategija – sukurti „provaisto“ formas, kurios specifiškai aktyvuojasi tik riebalinio audinio mikroaplinkoje ir lieka inertiškos inkstuose. Adipotido peptido suliejimas su anti-prohibitino antikūnais, naudojant antikūnų-vaistų konjugato technologiją, gali dar labiau pagerinti taikymą, tačiau ši kryptis dar tik pradiniame tyrimo etape.

 

Kombinuotas adipotido peptido taikymas su GLP-1 receptorių agonistais yra labai perspektyvi transliacijos kryptis. GLP-1 vaistai, tokie kaip semaglutidas, padeda numesti svorio centralizuotai slopindami apetitą, tačiau nustojus vartoti svorį, dažnai atsistato svoris.Adipotidinis peptidas, kita vertus, veikia fiziškai sutrikdydama riebalinį audinį; šių dviejų derinys gali sukelti sinergetinį poveikį svorio mažinimui ir svorio išlaikymui. Nefrotoksiškumas ir imunogeniškumas yra pagrindiniai iššūkiai, su kuriais susiduriama kuriant adipotido peptidą. Kadangi adipotidas yra visiškai sintetinis peptidas, teoriškai jis neturėtų sukelti stiprių anti-antikūnų, tokių kaip baltyminiai vaistai. Tačiau ikiklinikinių tyrimų metu vis dar buvo aptikti žemi anti-adipotidų antikūnų titrai, o jų klinikinė reikšmė lieka neaiški.

 

Aktyvių farmacinių ingredientų (API) požiūriu, adipotido peptidas yra didelio{0}}grynumo, didelio{1}}sunkumo peptidų žaliava. Jo ciklizacijos žingsnio efektyvumas ir jungties stabilumas yra pagrindinės technologinės kliūtys kuriant procesą. Klinikinė Adipotido reikšmė nutukimo ir 2 tipo diabeto gydymui šiuo metu tebėra „patvirtinto veiksmingumo, rizika išlieka“ stadijoje. Dabartiniams farmacijos tyrimams ir plėtrai „kraujagyslių abliacijos“ strategija, kurią ji atstovauja, sudaro įdomią, nors ir neteisingą konkurenciją su klestinčia GLP-1 vaistų klase.

Išvada

Adipotido peptidas yra chimerinis peptidas, kuris kovoja su nutukimu ir atsparumu insulinui, sukeldamas apoptozę baltojo riebalinio audinio kraujagyslių endotelio ląstelėse. Jo N-galo ciklinis nukreipimo peptidas suteikia jam galimybę nukreipti į baniną, o jo C-galo (KLAKLAK)₂ katijoninis peptidas veikia kaip ginklas apoptozei vykdyti. Nors jo I fazės klinikinis tyrimas buvo laikinai sustabdytas dėl grįžtamo nefrotoksiškumo, didelis svorio netekimas 10 %-15 % ir reikšmingas medžiagų apykaitos pagerėjimas rezus beždžionių modeliuose rodo, kad jo kraujagyslių-taikymo strategija vis dar turi didžiulį transliacijos potencialą. Dozės optimizavimas, jo struktūros keitimas arba kombinuotų terapijų naudojimas, siekiant sumažinti jo nefrotoksiškumą, bus labai svarbūs nustatant, ar šis „riebalų ir kraujagyslių vaiduoklis“ gali grįžti į klinikinį priešakį.

 

Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. nuoširdžiai kviečia Europos farmacijos įmones bendradarbiauti su mumis siekiant aukštos-kokybės ir konkurencingos kainosAdipotidinis peptidas. Mes siūlome visapusišką klientų aptarnavimą, įskaitant išsamias citatas, gaminių specifikacijas ir mėginių testavimą, užtikrindami jūsų pasitikėjimą mūsų produktų kokybe ir autentiškumu. Taip pat teikiame išsamią atitikties dokumentaciją ir teisinę pagalbą, supaprastindami pirkimų procesą ir užtikrindami sklandų muitinės formalumų atlikimą Europoje.

Susisiekite su mūsų patyrusia komanda šiandien adresuallen@faithfulbio.comaptarti jūsų konkrečius poreikius ir sužinoti, kodėl pirmaujančios Europos įmonės pasirenka Faithful kaip savo patikimą Adipotide peptidų tiekėją.

Nuorodos

1. Barnhart, KF ir kt. (2011). Peptidomimetikas, nukreiptas į baltuosius riebalus, mažina nutukusių beždžionių svorį ir pagerina atsparumą insulinui. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
2. Adipotidas (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
3. Draudžiamasis{0}}taikinio peptidas (Adipotidas). (nd). „Abcam“ (ab284383).
4. Adipotidas (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC mokslinis (PEP-1335).
5. Adipotidas (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
6. Koloninas, MG ir kt. (2004). Nutukimo panaikinimas tikslingai pašalinant riebalinį audinį. Gamtos medicina, 10(6), 625-632.
7. Adipotidas (PTD-DBM). (nd). „TargetMol“ (T22106).